Fibrose Hepática

Os conhecimentos sobre o tecido conjuntivo têm progredido muito nos últimos anos, especialmente no que diz respeito à composição e potenciais da sua matriz extracelular. O tecido que preenche os espaços entre as células, conduzindo os vasos sanguíneos e linfáticos, tem funções óbvias de sustentação e de integração, mas a sua importância vai mais além. Os seus componentes incluem moléculas que são fundamentais para a fixação, estimulação e movimentação das células no seu interior e para as interações célula-matriz e célula-célula, pois na matriz extracelular se encontram fatores de crescimento, hormônios e moléculas de adesão1. Na sua porção não fibrilar predomina um material amorfo, gelatinóide, constituído predominantemente por glicose-aminoglicanos (ácido hialurônico) e proteoglicanos, que são moléculas sulfatadas que retêm água, e no seu interior circula o líquido intersticial que tem papel crucial na integração de todo o organismo vivo. No interior deste líquido circulam os nutrientes e o oxigênio, e nele são eliminados os produtos de desgaste resultante do catabolismo celular. O equilíbrio de todo o tecido conjuntivo é dinâmico. A todo o momento ele está sendo alterado e remodelado.

Quando, fatores inflamatórios, degenerativos ou neoplásicos, os estímulos para a fibrogênese, superam aqueles da fibrólise, o tecido fibroso se acumula em excesso, constituindo a fibrose. Mas, quando as causas que provocaram estas alterações são eliminadas, ocorre o processo inverso, e o excesso de tecido fibroso é removido, quando os fatores que conduzem à fibrólise passam a predominar. Neste processo, a idade da fibrose é um fator crucial. O colágeno, uma escleroproteína, que dá as principais características à matriz extracelular e à fibrose, quando recém sintetizado pelas células do tecido conjuntivo e depositado extracelularmente pode ser facilmente degradado, uma vez cessado o estímulo fibrogênico. Todavia, a permanência das fibras na matriz, motivada pela atuação continuada da causa, possibilita modificações químicas nas moléculas do colágeno (formação de pontes de lisina, crosslinkings), resultando no seu amadurecimento e consequentemente maior resistência à degradação4,5. Observando os processos que levam à fibrose e à sua remoção, podemos tirar uma conclusão, na verdade limitada por sua natureza teleológica, mas de bom sentido didático, de que tudo sugere que a natureza tem interesse em manter uma relação estroma-parênquima dentro de certos limites, pois só assim as trocas vitais podem se processar satisfatoriamente. Desta maneira, podemos dizer que, qualquer fibrose é reversível, uma vez sua causa sendo afastada. Nas fibroses recentes, a remoção é rápida. Nas mais antigas a remoção pode ser muito mais demorada.

FIBROSE HEPÁTICA

A fibrose é o resultado mais temível das doenças crônicas que afetam o fígado. Os estudos mais recentes têm trazido um aporte impressionante de dados básicos sobre diversos fatores estimulantes da fibrose2, 3, 4, bem como sobre os elementos celulares envolvidos na fibrogênese 3,4, e as possibilidades de regressão da fibrose após a remoção da sua causa (fibrólise). O fígado tem vários elementos celulares capazes de sintetizar e depositar os componentes da matriz extracelular (fibroblastos, miofibroblastos e até os próprios hepatócitos). Todavia, vários estudos têm demonstrado que a célula-chave na produção da fibrose no fígado é a célula estrelada de Ito, situada no espaço de Disse 5,6.

Outro problema crucial diz respeito ao tratamento da fibrose hepática. Não há ainda uma droga eficaz, embora muitas tenham sido ensaiadas. Pode-se tentar inibir fatores fibrogênicos, mas até o momento os melhores resultados são conseguidos quando a causa da fibrose é removida1, 9. A fibrose tem causa multifatorial muitas delas ainda desconhecidas. Estas precisam ser atacadas, pois uma droga curativa para uma determinada etiologia, possivelmente não será eficaz para outra. Neste contexto há ainda o problema do modelo experimental adequado para se fazer os testes com as drogas 10,11.

Finalmente, outro problema que parece dos mais interessantes diz respeito à participação de mecanismos imunológicos na gênese da fibrose. Embora, a participação do sistema imune seja sempre considerada nos processos fibrosantes hepáticos, como nas hepatites virais, no alcoolismo crônico, na cirrose biliar primária e, particularmente, nas hepatites e colangites autoimunes, a noção dominante é de que a participação dos fatores imunológicos se faz através de mecanismos mais gerais e importantes, decorrentes da inflamação crônica e/ou das necroses hepatocelulares repetidas47. Todavia, os estudos in vitro têm demonstrado, por exemplo, que certos fatores podem estimular as células de Kupffer a liberar citocinas fibrogênicas que induzem as células estreladas de Ito a sintetizar os componentes da matriz extracelular 5,6. Pelo menos dois modelos experimentais revelam que uma fibrose septal, disseminada por todo o fígado, pode surgir na ausência de necrose hepatocelular e inflamação crônica evidentes, provavelmente condicionada por uma base imunológica 12.

Referências

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  2. Friedman SL. Molecular regulation of hepatic fibrosis, an integrated cellular response to tissue injury. Journal of Biological Chemistry 275: 2247-2250, 2000.
  3. Friedman SL. Liver Fibrosis – From bench to bedside. Journal of Hepatology 38: 38-53, 2003.
  4. Brown KE. An overview of hepatic fibrogenesis. Viral Hepatitis Reviews 6: 5-27, 2000.
  5. Geerts A. History, heterogeneity, developmental biology, and functions of quiescent hepatic stellate cells. Seminars in Liver Diseases 21: 311-335, 2001.
  6. Geert A, De Bleser P, Hautekeete ML, Niki T, Wisse E. Fat-storing (Ito) cell biology.In: Arias IM, Boyer JL, Fausto N, Jakoby WB, Schachter DA, Shafritz DA (eds) The liver: Biology and Pathobiology, 3rd edition, Raven Press, New York, p. 819-838, 1994.
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  8. Poynard T, McHutchison J, Manns M, Trepo C, Lindsay K, Goodman Z, Ling MH, Albrecht J. Impact of pegylated interferon alfa-2b and ribavirin on liver fibrosis in patients with chronic hepatitis C. Gastroenterology 122: 1303-1313, 2002.
  9. Arthur MJP. Reversibility of liver fibrosis and cirrhosis following treatment for hepatitis C (Editorial). Gastroenterology 122: 1525-1528, 2002.
  10. Souza MM, Paraná R, Trepo C, Barbosa Jr AA, Oliveira I, Andrade ZA. Effect of Interferon-a on Experimental Septal fibrosis of the liver -Study with a new model. Memórias do Instituto Oswaldo Cruz 96: 343-348, 2001.        [ Links ]
  11. Souza MM, Silva LM, Barbosa Jr A, Oliveira IR, Paraná R, Andrade ZA. Hepatic capillariasis in rats: a new model for testing anti-fibrosis drugs. Brazilian Journal of Medical and Biological Research 33: 1329-1334, 2000.
  12. Paronetto F, Popper H. Chronic liver injury induced by immunologic reactions. Cirrhosis following immunization with heterologous sera. The American Journal of Pathology 40: 1087-1101, 1966.
  13. Rubin E, Hutterer F, Popper H. Experimental hepatic fibrosis without hepatocellular regeneration. American Journal of Pathology 52: 111-119, 1968.